1999年与黄秋生主演了电影《千言万语》，凭借该作品她获得了第36届台湾电影金马奖最佳女主角奖。
2002年与内地演员陈龙在主演了邓建国执导的电影《母亲快乐》。 2003年与盖克联袂出演悲剧故事片《妈妈别走》。 2004年出演电影《母夜叉与花魁女》。 2005年参演内地电视剧《仙剑奇侠传》，在剧中饰演“圣姑”。 2006年与江宏恩、杨幂、林佑威参演浪漫励志爱情时代电视剧《相逢何必曾相识》。2009年与张静初主演内地电影《红河》。 2011年参演内地都市情感伦理剧《文家的秘密》。 2013年，李丽珍重返香港电视广播有限公司，参演电视剧《女人俱乐部》。